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这项新的研究发现当cGAS遇到致病性DNA时

  2018年7月8日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,美国德克萨斯大学西南医学中心的分子生物学教授Zhijian Chen和研究生Mingjian Du报道一种检测DNA的酶形成起着微型生物反应器作用的液滴,从而产生激活先天性免疫反应---身体首先对感染作出的反应---的分子。这项研究可能导致人们开发出治疗感染、自身免疫疾病和癌症的新疗法。相关研究结果于2018年7月5日在线发表在Science期刊上,论文标题为“DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling”。

  Chen说,这三种疾病都具有的一种特征是DNA---不论是外来的还是自身的---在细胞质中的存在。

  2012年,Chen实验室发现了环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS),它作为细胞报警系统中的传感器发挥作用,用于激活先天性免疫系统。身体有两种免疫系统。第一种是先天性免疫系统,让身体抵御它首次遇到的威胁。第二种是适应性免疫系统,它部署专门的免疫细胞来根除病原体。

  先天性免疫传感器cGAS在细胞中不应当存在DNA的地方遇到DNA---不论是来自病原体还是来自身体自身的细胞(在自身免疫性疾病的情况下)---时会发出警报。Chen还鉴定出由酶cGAS产生的小分子cGAMP,它作为触发先天性免疫反应的第二信使发挥功能。

  这项新的研究发现当cGAS遇到致病性DNA时,它会与DNA结合在一起而形成液滴大小的微型生物反应器,而且在膜缺乏的情形下,这些液滴仍能保持在一起。这项研究鉴定出将这些液滴保持在一起的液相分离机制,这类似于在摇动一瓶沙拉酱后,油从醋中分离出来的方式。Chen说,“这些液滴充当着微型生物反应器的作用,加速发生产生小分子cGAMP的反应,从而激活免疫系统。”

  Chen说,“通过详细地了解这种通路,就有可能开发出各种用于治疗癌症和其他疾病的药物。如今有几家公司正在开发潜在的疗法。对狼疮等自身免疫疾病---cGAS被细胞内部的自我DNA异常地激活---而言,目标就是找到cGAS抑制剂。在遭受感染后,增强身体免疫防御将是有好处的。也有希望找到激活cGAS通路的药物来增强癌症免疫疗法的效果。”

  在这项研究中,Du和Chen在cGAS系统中发现了一种阈值效应。在试管中开展的实验中,他们发现尽管DNA和cGAS都是启动无膜液滴形成所必需的,但是微量的DNA或cGAS都不能发出警报。

  当DNA和cGAS的水平达到阈值时,液滴形成并且这种通路开始运作。他说,这种阈值反应允许酶cGAS耐受可能与细胞中的这种酶接触的低水平自我DNA,但是当DNA达到阈值水平时,这种接触会引发强烈的免疫反应,比如在遭受病毒感染的情形下。

  这种机制确保免疫系统能够在不导致健康人产生自身免疫反应的情形下抵抗感染。Chen说,然而,在一些人体内,较高的自我DNA水平与细胞内的cGAS接触,这就能够会导致自身免疫疾病。

  Chen说,“我们之前研究过一种自身免疫疾病小鼠模型。在一项我们能够移除50%的cGAS酶的实验中,我们发现这样做完全治愈了小鼠所患的疾病。在之前,这个发现是很难解释的。如今,这个关于cGAS-DNA相分离阈值效应的新模型解释了这一点。”(生物谷

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